GLA-Genmutationen & Morbus Fabry

Genetische Mutationen spielen eine spezifische Rolle bei der Morbus Fabry1

Morbus Fabry hängt mit dem X-Chromosom zusammen und wird durch Mutationen des α-Galaktosidase A (GLA) Gens hervorgerufen, auf dem das α-Galaktosidase A (α-Gal A) Enzym kodiert ist.2,3 Diese Mutationen können das Fehlen oder einen Mangel der funktionellen α-Gal A verursachen, das Globotriaosylceramid (GL-3), Plasma-Globotriaosylsphingosin (Lyso-Gb3) und andere Substrate bei gesunden Menschen abbaut.4,5 Wenn α-Gal A nicht vorhanden oder in seiner Aktivität eingeschränkt ist, sammeln sich GL-3, Lyso-Gb3 und andere

Substrate an, was zu einer Zellschädigung in den betroffenen Körperregionen des Menschen führt und die verschiedenen Pathologien hervorruft, die bei Morbus Fabry vorkommen können.4,5 Diese Ansammlung von GL-3, Lyso-Gb3 und anderen Substraten kann zu irreversiblen Organschäden führen.5,6

Bei Fabry weist jeder Patient einzigartige Ausprägungen mit einer hohen Variabilität hinsichtlich der Manifestation und Krankheitsprogression auf.7 Aufgrund dieses hohen Grades der phänotypischen Heterogenität kann sich die Ausprägung von Fabry sehr unterscheiden, sogar zwischen Familienmitgliedern, die die gleiche genetische Mutation aufweisen.7

Bei der Behandlung einer Erkrankung wie Morbus Fabry, bei der unterschiedliche Pathologien und verschiedene Schweregrade vorkommen und die ein solch zerstörerisches Potenzial für Patienten aufweist, ist es wichtig, die Behandlungsstrategie den Bedürfnissen der einzelnen Patienten anzupassen.5

Das Management von Morbus Fabry erfordert einen multidisziplinären Ansatz der Behandlung im Laufe der Zeit, den man am besten frühzeitig im Krankheitsverlauf beginnt, um so dauerhafte Gewebe-oder Organschäden zu verhindern.7 Personalisierte Symptombehandlung und präventive Maßnahmen können auch Lebensstiländerungen und prophylaktische Medikamente beinhalten.5,7

Mutationstypen im GLA-Gen

Einen klaren Bezug zwischen Genotyp und Phänotyp während der Fabry-Diagnose herzustellen, ist eine Herausforderung. Bei mehr als 900 bekannten Mutationen gibt es keine einzelne genotypische Ursache für Morbus Fabry.4,8

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass es unterschiedliche Mutationsklassen gibt, die Morbus Fabry hervorrufen können, wie etwa Missense-Mutationen, Spleißmutationen, kleine Deletionen und Insertionen sowie große Deletionen.5

Ungefähr 60 % der GLA Mutationen, die bekanntermaßen Morbus Fabry hervorrufen können, sind Missense-Mutationen.9 Missense-Mutationen sind Mutationen, bei denen die Veränderung eines einzelnen Nukleotids den Einbau einer falschen Aminosäure in ein Protein bewirkt. Bei Fabry verursachen diese Punktmutationen strukturelle Veränderungen, die die Funktion und Stabilität des α-Gal A-Enzyms signifikant beeinflussen. 4,5 Alternativ können einige Mutationen das vollständige Fehlen von α-Gal A verursachen oder zur Produktion eines nicht-funktionellen Enzyms führen.4,5 Mutationen, die zu einer defekten Proteinstruktur führen oder die Stabilität von α-Gal A reduzieren, führen oft zu einem Enzymabbau im endoplasmatischen Retikulum anstatt dem normalen Transfer zum Lysosom.5 Wenn α-Gal A nicht vorhanden oder in seiner Aktivität eingeschränkt ist, sammeln sich GL-3, Lyso-Gb3 und andere Substrate an, was zu einer Zellschädigung in den betroffenen Körperregionen des Menschen führt und die verschiedenen Pathologien hervorruft, die bei Morbus Fabry vorkommen können.4,5 Diese Ansammlung von GL-3, Lyso-Gb3 und anderen Substraten kann zu irreversiblen Organschäden führen.4-6

GLA-Genmutationen bei heterozygoten Frauen

Bei mehr als 900 bekannten Mutationen gibt es keine einzelne genotypische Ursache für Morbus Fabry

Im Gegensatz zu vielen X-chromosomalen Erkrankungen sind weibliche Heterozygote nicht nur „Träger“ der Mutationen, die Fabry verursachen, sondern bei ihnen treten auch oft typische Krankheitsmanifestationen auf.10,11 Die biologische Grundlage hierfür ist noch nicht klar. Es wird jedoch vermutet, dass der natürliche Prozess der randomisierten Inaktivierung eines X-Chromosoms (auch Lyonisierung genannt) bewirkt, dass in einigen Zellen die Wildtyp-Ausgabe des GLA-Gen exprimiert wird und in anderen das mutierte GLA-Gens, was zur Ausbildung des Krankheitsphänotypen führt.11,12

Infolgedessen tritt bei Frauen ein schwerer vorherzusagendes Krankheitsbild auf als bei Männern, allerdings können auch bei weiblichen Patienten schwere Krankheitsmerkmale wie Herz- und Nierenerkrankungen sowie Schlaganfälle auftreten.13

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Erfahren Sie, wie Morbus Fabry entsteht

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Erfahren Sie mehr über die Genotyp-Phänotyp-Beziehung bei Morbus Fabry

MEHR ERFAHREN

  1. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of alpha-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002;81(2):122-138.
  2. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  3. GLA galactosidase alpha [Homo sapiens (human)]. NCBI website. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2717. Accessed December 9, 2015.
  4. Data on file. Amicus Therapeutics, Inc.
  5. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  6. Namdar M, Gebhard C, Studiger R, et al. Globotriaosylsphingosine accumulation and not alpha-galactosidase-A deficiency causes endothelial dysfunction in Fabry disease. PLoS One. 2012;7(4):e36373. doi:10.1371/journal.pone.0036373.
  7. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.
  8. Bichet DG, Germain DP, Giugliani R, et al. Migalastat reduces left ventricular mass index in Fabry patients naïve to ERT and previously treated with ERT. Poster presented at: American Society of Human Genetics Annual Meeting; October 2015; Baltimore, MD.
  9. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252.
  10. Mehta A, Ricci R, Widmer U, et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest. 2004;34:236-242.
  11. Mehta A, Beck M, Eyskens F, et al. Fabry disease: a review of current management strategies. Q J Med. 2010;103(9):641-659.
  12. Lyon MF. X-chromosome inactivation and human genetic disease. Acta Paediatr Suppl. 2002;91:107-112.
  13. Guffon N. Clinical presentation in female patients with Fabry disease. J Med Genet. 2003;40(4):e38.
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