Bezug zwischen Genotyp und Phänotyp

Morbus Fabry hat bei jedem Patienten unterschiedliche Ausprägungen

Bei mehr als 900 bekannten Mutationen des GLA-Gens gibt es keine einzelne genotypische Anomalie, die Morbus Fabry verursacht 1 und die Ausprägungen der Krankheit können sich von Personen zu Person erheblich unterscheiden.2 In einer Studie wurden die funktionellen Auswirkungen von drei verschiedenen Mutationen, die Fabry verursachen, untersucht. Jeder Patient wies einzigartige Auswirkungen auf.3

Alter bei Diagnose Genotyp Phänotyp
Table image 42 c.155G>A, p.C52Y Vor der Diagnose traten bei Michael Akroparästhesie, Hypohidrose und wiederkehrende Bauchschmerzen auf. Seit der Diagnose wurden multiple Hirnläsionen festgestellt und er leidet unter einer eingeschränkten Mobilität sowie einer Herzerkrankung.
Table image 49 c.548G>C, p.G183A Vor der Diagnose litt Anne unter leichter Hypertonie und einer Beteiligung der Nieren. Außerdem wurden bei Anne Proteinurie (250 mg/l) und sich entwickelnder Diabetes Mellitus Typ 2 festgestellt.
Table image 20 c.647A>G, p.Y216C Vor der Diagnose traten bei George diffuse Angiokeratome, Akroparästhesie, Schmerzen sowie Ödeme an den Extremitäten auf. Bei George lag zudem eine kardiale Beteiligung vor.

* Diese Informationen stellen reale Beispiele aus geprüfter Literatur dar; allerdings sind es nicht die tatsächlichen Patientennamen oder Bilder

Darüber hinaus, kann selbst wenn bei Familienmitgliedern eine identische Mutation vorliegt, die Ausprägung der Erkrankung vollkommen anders verlaufen.4,5 Eine Studie untersuchte die Wirkung einer W226X-Mutation bei zwei männlichen Verwandten und zeigte auf, dass beide unterschiedliche Ausprägungen aufwiesen, obwohl die Mutation bei ihnen identisch war.5

Alter bei Diagnose Genotyp Phänotyp
Table image 18 W226X Bei Bill wurde Morbus Fabry diagnostiziert, nachdem er aufgrund schwerer Wachstumsverzögerung, Skelettdysplasie und verzögerter Pubertät untersucht wurde.
Table image 11 W226X Bei Marc wurde Morbus Fabry diagnostiziert nachdem er zu einer Untersuchung aufgrund familiärer Vorerkrankungen an Fabry überwiesen worden war. Bei ihm wurden Akroparästhesie, Hypohidrose und weitere Beschwerden festgestellt. Bei ihm wurde zuvor Zöliakie diagnostiziert.

* Diese Informationen stellen reale Beispiele aus geprüfter Literatur dar; allerdings sind es nicht die tatsächlichen Patientennamen oder Bilder

Unser Wissen über den Bezug zwischen Genotyp und Phänotyp nimmt stetig zu. Zum Beispiel deuten Befunde darauf hin, dass bestimmte Genotypen zu einem klassischen oder späteren Phänotyp führen können.6,7 Darüber hinaus wurden ausgewählte Genotypen als Nieren- oder Herzsubtypen (oder Varianten) der Krankheiten beschrieben.2

Gensequenzierung kann dabei helfen, eine Fabry-Diagnose zu bestätigen, sowie auch, bei der Erarbeitung eines proaktiven Kranheitsmanagements von Patienten, die von frühen Lebensstiländerungen und prophylaktischen Medikamenten profitieren könnten.2,8,9

Vorteile der α-Galaktosidase A (GLA) Gensequenzierung

GLA-Gensequenzierung kann von großer Hilfe sein, um die betroffenen Familienmitglieder, auch noch vor Auftreten der Symptome, zu identifizieren. So wird ein personalisierter Ansatz der Krankheitsbehandlung ermöglicht.2,8,10-12 Es gibt zunehmend Belege dafür, dass die Einleitung bestimmter Behandlungen im frühen Krankheitsverlauf—noch bevor Organschäden eingetreten sind—klinische Ergebnisse positiv beeinflussen und ernsthafte Komplikationen verringern kann.9

Einige Mutationen wurden mit Herz-und Nierenvarianten von Morbus Fabry in Verbindung gebracht, bei denen bestimmte Organsymptome häufig im späteren Leben auftreten.13,14 Die Kenntnis dieser Mutationen könnte möglicherweise dabei helfen, Empfehlungen rund um Lifestyle, Medikamente, psychologische Beratung Prävention den individuellen Bedürfnissen des Patientens anzupassen.

Gensequenzierung kann auch dazu beitragen, Fortschritte in gegenwärtigen Forschungen rund um den Bezug zwischen Genotyp und Phänotyp bei Morbus Fabry zu machen. Register zu Morbus Fabry sammeln Genotyp-Informationen und betrachten den natürlichen Krankheitsverlauf und Behandlungseergebnisse von Patienten mit Morbus Fabry.

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Erfahren Sie, wie die Gensequenzierung die Fabry-Diagnose und das Management beeinflussen kann

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Sehen Sie, wie Fabry mehrere Organe beeinflusst

INFOGRAFIK

  1. Data on File, Amicus Therapeutics, Inc.
  2. Germain DP. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:30. doi:10.1186/1750-1172-5-30.
  3. Filoni C, Caciotti A, Carraresi L, et al. Functional studies of new GLA gene mutations leading to conformational Fabry disease. Biochim Biophys Acta. 2010;1802(2):247-252.
  4. Desnick RJ, Brady R, Barranger J, et al. Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Ann Intern Med. 2003;138(4):338-346.
  5. Knol IE, Ausems MG, Lindhout D, et al. Different phenotypic expression in relatives with Fabry disease caused by a W226X mutation. Am J Med Genet. 1999;82(5):436-439.
  6. Desnick RJ. Enzyme replacement and enhancement therapies for lysosomal diseases. J Inherit Metab Dis. 2004;27(3):385-410.
  7. El-Abassi R, Singhal D, England JD. Fabry’s disease. J Neurol Sci. 2014;344(1-2):5-19.
  8. Laney DA, Bennett RL, Clarke V, et al. Fabry disease practice guidelines: recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns. 2013;22(5):555-564.
  9. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M, et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med. 2006;8(9):539-548.
  10. Desnick RJ, Ioannou YA, Eng CM. α-galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Valle D, ed. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill, 2001:3733-3774.
  11. Anderson LJ, Wyatt KM, Henley W, et al. Long-term effectiveness of enzyme replacement therapy in Fabry disease: results from the NCS-LSD cohort study. J Inherit Metab Dis. 2014;37(6):969-978.
  12. Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:36. doi:10.1186/s13023-015-0253-6.
  13. Mehta A, Widmer U. Natural history of Fabry disease. In: Mehta A, Beck M, Sunder-Plassmann G, eds. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford, England: Oxford PharmaGenesis; 2006: Chapter 19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11572/. Accessed April 24, 2017.
  14. Ishii S, Nakao S, Minamikawa-Tachino R, Desnick RJ, Fan J-Q. Alternative splicing in the α-galactosidase a gene: increased exon inclusion results in the Fabry cardiac phenotype. Am J Hum Genet. 2002; 70:994-1002.
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